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毫无疑问，目前种类最多、运用最广的抗生素应该是头孢菌素，根据头孢菌素的抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性及抗革兰阴性杆菌活性的不同，以及对肾脏毒性和临床应用的差异，目前将头孢菌素分为四代，每一代又有多种，当之无愧的豪门望族。头孢菌素与青霉素相比，其特点是：对β-内酰胺酶的稳定性高于青霉素，抗菌谱较青霉素广、抗菌作用强、过敏反应少、毒性小。但正因为头孢菌素的广泛使用，我们更应该对其不良反应确切掌握，以便工作。
过敏反应：头孢菌素导致的过敏反应要少于青霉素，但仍是会发生，可导致皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等。头孢菌素与青霉素均属于β内酰胺类抗生素，两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。一般来说，对青霉素过敏者约有10%-30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕。
这又引出了一个问题：头孢菌素到底要不要皮试？
这是个老大难问题，不同医院、不同科室有不同的习惯，这个批号做，那个种类不做，让人感觉乱的一团糟。但目前的共识是：目前没有任何证据表明头孢皮试可以准确预测是否发生药物过敏反应，阴性不能绝对放心，阳性也不一定是真的不能用。中国药典委员会主编的《临床用药须知》和卫生部的《抗菌药物临床应用指导原则》明确指出头孢菌素类抗生素无需皮试。当然，有少数头孢菌素的药品说明书注明了需要皮试，毫无疑问，那就照做吧。总的来说，在使用头孢菌素的时候，看看说明书，如果说明书注明得皮试，那就皮试，如果没说，那就不要做，就这么简单。
胃肠道反应：多部分头孢菌素可导致恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应，但一般不会很明显，特别是住院患者，可能本来胃肠道就不大舒服，这时候不好判断到底是不是头孢菌素的问题，可予对症处理，必要时停药观察。另外，头孢菌素对肠道菌群抑制作用强，可导致菌群失调，引起维生素B族、维生素K的缺乏，或者引起二重感染，比如假膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。
凝血功能障碍：所有头孢菌素都能抑制肠道菌群产生维生素K,因此具有潜在的导致出血的不良反应，部分头孢菌素尚能在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较明显的出血倾向。当然，这并非常见的不良反应，凝血功能障碍的发生与药物的剂量、使用时间长短直接相关。
肝毒性：常规剂量头孢菌素一般不会有明显肝毒性，但大剂量应用时可能导致转氨酶、血胆红素等升高。可对症处理，一般无需停止治疗。
造血系统毒性：一般很少有这方面不良反应，偶可导致红细胞或白细胞减少、血小板减少等，一般不严重，且很难判断究竟是何种原因导致的血细胞减少，必要时可对症处理。
肾损伤：对肾脏毒性较大的当然是氨基糖苷类抗生素，相对而言，头孢菌素对肾脏的毒性相当小了。但绝大多数头孢菌素由肾脏排泄，偶可导致血尿素氮、肌酐升高，少尿、蛋白尿等，第一代头孢菌素中的头孢噻吩、头孢噻啶有一定的肾毒性。其余头孢菌素类抗生素在常规剂量时几乎无明显肾毒性。
饮酒后反应：使用含有甲硫四唑侧链的头孢菌素数日之后，如果饮用酒精类饮料，有时会出现潮红、恶心、呕吐、出汗、心动过速、呼吸加快，偶有低血压和意识模糊的临床表现，这就是所谓的“双硫仑样反应”,头孢菌素中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林、头孢拉定、拉氧头孢等均可导致双硫仑样反应，其中头孢哌酮的报告最多，而头孢噻肟、头孢他啶等无甲硫四唑侧链，所以这类头孢菌素不会导致双硫仑样反应。导致双硫仑样反应的抗生素不止是头孢菌素，其他（比如甲硝唑、替硝唑、酮康唑等）也可，应注意。
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